[IASLC]2015肺癌年度进展:晚期肺癌靶向治疗篇

 

  人们对 NSCLC 的认识,已经从一种单一疾病逐渐转变为由明确的基因亚型和临床亚型组成的一组疾病。特别是肺腺癌(ADC)目前已可以认为是一系列不同分子亚型的疾病,因为大多数是由单一肿瘤驱动基因突变引发的。这些驱动基因突变主要会引起下游各细胞信号通路异常,包括丝裂原蛋白活化激酶(MAPK)/胞外信号调节激酶(ERK)或磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)/蛋白激酶B(PKB/Akt)通路。这些驱动基因包括 Kirsten 大鼠肉瘤病毒癌基因同源基因(KRAS)突变、表皮生长因子受体(EGFR)突变、B-Raf 原癌基因丝/苏氨酸激酶基因(BRAF)突变、MET 原癌基因受体酪氨酸激酶(MET)exon 14 突变、erb-b2 受体酪氨酸激酶2基因(ERBB2)突变、神经母细胞瘤 RAS 病毒(v-ras)癌基因同源基因(NRAS)突变、Harvey 大鼠肉瘤病毒癌基因同源基因(HRAS)突变、MAPK 激酶1(MEK1)突变、成纤维细胞生长因子受体2/3基因(FGFR2/FGFR3)突变、神经营养因子受体酪氨酸激酶2型受体基因(TrkB)突变、ROS 原癌基因1受体酪氨酸激酶基因(ROS1)融合、ret 原癌基因(RET)融合、神经营养因子受体酪氨酸激酶1型受体基因(NTRK1)融合,以及 MET、ERBB、FGFE1/2 基因扩增。其中一些的发生率非常低。随着复合基因检测和通过二代测序进行高通量基因测序的进展,医生能够在日常检测中及时获得各种治疗相关的分子信息,而这些信息对真正的个体化治疗是非常必要的,尤其是在目前分子靶向药物越来越多的情况下。

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  由实证为主的治疗决策向机制为基础的生物标志物驱动的治疗决策的转变,已深刻的影响着患者的临床结局。一项对吉非替尼在日本获批前后 EGFR 突变的 NSCLC 患者治疗情况的历史比较显示,吉非替尼使这类患者的中位 OS 提高了一倍,27.2个月 vs. 13.6个月。在二线和三线治疗方面,ALK 阳性 NSCLC 患者接受克唑替尼 vs. 接受不含克唑替尼的治疗的1年生存率为70% vs. 44%。随着二代、三代治疗 EGFR 突变和 ALK 重排 NSCLC 的药物的上市,多线靶向治疗克服耐药已成为可能,患者在未来预期能得到更大的生存获益。

  然而这些成功同样带来了新的挑战。由于很多已知的 NSCLC 分子亚型患者比例较低,入组人数较少,因此需要新型的临床试验设计。具有创新性和复合性的伞式试验正在这方面进行尝试,这种试验能够平行进行多臂/多策略研究。

  未来的监管审批也需要依赖使用非经典的“替代性终点”的单臂研究,就像2011年克唑替尼获批治疗 ALK 重排 NSCLC 一样,在2015年较晚时候 Osimertinib 获得美国 FDA 批准治疗 EGFR T790M 突变阳性并接受过 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗的患者。

  患者间异质性和肿瘤间异质性也在另一层面增加了治疗的复杂性,一些情况下这些异质性能够预测患者获得性耐药的机制。尽管外周血液循环肿瘤 DNA 技术仍需确认并获得监管部门审批,但是这项技术有可能给出比肿瘤活检标本更准确的生物标志物检测结果,尤其是在耐药发生的情况下。

  尽管如此,在一些 NSCLC 亚型的治疗方面,进展仍非常不足,比如鳞状细胞肺癌、特定亚型的 ADC(如 KRAS 突变的 ADC)以及没有任何已知可用于靶向治疗的突变的癌症患者。

  最后,在所有 NSCLC 乃至所有实体瘤治疗中,阐明靶向治疗、免疫治疗和化疗的最佳使用时间和顺序依旧是临床医生必须持续努力的方向。

 

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