【35 under 35】21-薛俊丽博士:路漫漫—帕姆单抗应

  I期临床试验结果提示,Pembro对化疗耐药的晚期胃癌患者具有抗肿瘤活性且安全性可控。基于此,开展本项Pembro治疗晚期胃癌或胃食管结合部肿瘤的全球性的、多中心的II期临床试验(KEYNOTE-059;NCT02335411)。

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  该大型II期临床研究提示Pembo对二线以上晚期胃/胃食管结合部肿瘤具有令人鼓舞的疗效和可控制安全性。预后生存资料及包括MSI状态在内的多个分子标志物数据将在未来公布。临床试验信息NCT02335411。

  

PD-1/PD-L1传导通路是肿瘤免疫治疗的靶向药物研究的最重要的靶点,也是目前在胃癌分子靶向治疗中探索最多的靶点。

  该研究结果显示,在晚期胃癌中单药pembrolizumab有可控安全性及确切疗效,为后期大型临床试验开展打下了扎实的基础,也为临床诊疗中,晚期胃癌治疗耐药后患者提供了新的治疗方向。然而,就该项II期临床研究,仍有以下几点需要深入思考和讨论。

  关于PD-1适用于胃癌一线治疗抑或二线治疗乃至姑息治疗患者,是目前临床研究探讨的话题之一。在Avelumab治疗晚期实体肿瘤的I期临床研究(NCT01772004)中,患者被分为两组,一组62名患者为二线治疗(2L组),另外一组89名患者为一线维持治疗(Mn组),两组客观缓解率(疗效均未经确认)分别为9.7%和9.0%。该研究针对胃癌患者一线维持或二线治疗展开,ORR在两组间较为相似。而在NCT02335411研究中,受试者纳入为三线、四线及以上治疗,就研究结果来看,三线治疗的患者ORR高于四线及以上患者。因此,在PD-1治疗患者选择方面,早期用药是否有更好的效果,仍需进一步研究和探讨。

  一项临床研究(NCT02267343)研究结果显示,Nivolumab比安慰剂延长了mOS, mPFS和ORR,但是,由于总体有效率不高,mOS和mPFS的绝对改善较少。结果说明,没有采用生物标志物富集的临床研究,成功的可能性小,因此迫切需要寻找可靠的疗效预测因子来精准筛选最可能获益的患者。

  PD-L1作为预测PD-1单抗疗效的分子标志物探索已经成为目前的主要方向。一项用Pembrolizumab治疗晚期实体肿瘤的I期临床研究,筛选了162例治疗失败的晚期胃及胃-食管结合部癌患者,其中65人PD-L1表达阳性(免疫组化检测,≥1%的肿瘤组织或基质染色被认为是阳性),39名受试者被纳入该研究,67%的受试者既往的治疗方案≥2个,中位随访时间为8.8个月,其中可评价的36名患者中,客观缓解率为22%(均为部分缓解,中心评估),从开始治疗到疾病首次缓解的中位间隔时间为8周,中位缓解持续时间为24周,PD-L1的表达率与客观缓解率相关(单侧t检验,p=0.10)。同时,错配修复基因的缺失(微卫星不稳定性)检测发现4名患者为MSI-H型,其中的2人部分缓解。这个试验除了提示了PD-L1作为分子标志物的潜在作用,也证明了MMR的预测作用。正因为众多的临床研究证明了MMR状态的预测作用,美国FDA近期批准了MMR的检测用于Pembrolizumab的疗效预测。更具有里程碑重要意义的是,FDA批准了Pembrolizumab用于任何MMR缺失的实体瘤患者,这在FDA历史上是史无前例的。

  该项研究将“PD-L1阳性患者”定义为≥1%的肿瘤或间质细胞免疫组化检测阳性,与目前在开展临床研究定义一致。但今后MSI在预测PD-1抗体治疗中的作用,仍期待后续研究数据公布。

  结合PD-1抗体及PD-L1抗体治疗晚期胃及胃-食管结合部癌的临床研究结果可以发现,他们用于晚期胃及胃-食管结合部癌治疗的总体有效率并不高,约为10%。若PD-L1表达阳性(≥ 1%为cutoff值),有效率为20%,因此,PD-L1是否能成为PD-1/PD-L1抗体治疗胃及胃-食管结合部癌的疗效预测因子,尚需要更大人群的验证,是否可以通过设定更高的PD-L1阳性的临界值来缩小目标人群来提高疗效,亦需要更多的数据支持。此外,联合MSI-H的预测,有可能使胃癌患者的优势人群更可能从免疫检测点抑制剂的治疗中获益,当然,这需要更多的研究数据。除此之外,需要进一步寻找其他的分子标记物,联合进行预测,以更精准的选择适合治疗的人群。

  为了提高PD-1单抗的疗效,联合治疗的方式一直都是探索的方向,除了联合化疗、小分子靶向药物(特别是抗血管生成抑制剂)外,与其他的免疫哨卡点抑制剂的联合是一个重要方向。Nivolumab单药Ipilimumab联合治疗(BMS936558)治疗晚期实体肿瘤的I/II期临床研究中(NCT01928394),结果证明,PD-L1表达可以部分预测其疗效。同时,发现联合免疫哨卡点抑制剂的方式提高了缓解率,也延长了生存期,但是由于入组的患者比较少,尚未能从统计学上证明其差异的显著性。未来需要开展大型的三期临床试验以验证其有效性。同时,也需要关注后续PD-1免疫治疗联合化疗在晚期胃癌或胃食管结合部位肿瘤研究中的结果。

  

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